Школьная библиотека по сценарию должна была стать площадкой для захватывающего и весьма динамичного поединка, и требовала подготовки отдельной съемочной площадки. Для заполнения библиотечных полок реквизиторы приготовили фальшивые книги — настоящие обложки, заполненные пенопластом. Если выстроить их в один ряд, получилась бы линия длиной более 900 метров.

После окончания съемок в Лос-Анджелесе съемочная группа переехала в Нью-Йорк. Съемки велись в экстерьерах Вест-Сайда, Манхэттена, Виндзорской площади в Бруклине и под навесным мостом в Вудсайде (район Квинс).

Линзы для костюма Человека-Паука были выполнены сотрудниками компании, которые занимаются разработкой оптики для военных и космонавтов. Линзы были окрашены в синий цвет, обработаны специальным антибликовым слоем. На поверхность был нанесен рисунок шестигранника золотой краской.

На создание сетемётов авторов вдохновили тонкие кожаные напульсники, популярные в 60-х и 70-х, которые были призваны защитить стекло наручных часов от повреждений.

Готовясь к роли доктора Коннорса, Ивансу пришлось серьезно изучить образ жизни одноруких людей. Кроме того, актер частенько наведывался в научные библиотеки, наблюдая за работой ученых. Он провел много времени, изучая синдромы мутаций и наблюдая за жизнью рептилий.

На место режиссера рассматривались Гэри Росс, Майкл Бэй, Джеймс Кэмерон, Кэтрин Бигелоу, Дэвид Финчер и Уэс Андерсон.

На роль доктора Курта Коннорса изначально рассматривался Майкл Фассбендер, но, в конечном счете, он ушел играть Магнето в «Люди Икс: Первый класс» (2011). Позже ходили слухи, о том, что эту роль мог получить Кристоф Вальц, с которым они вместе играли в фильме «Бесславные ублюдки» (2009).

Эндрю Гарфилд был утвержден на главную роль в начале июля 2010 года.

И Тоби Магуайр и Эндрю Гарфилд начинали с фильмов Терри Гиллиама, прежде чем получили роль Питера Паркера/Человека-паука. Магуайр снялся в «Страх и ненависть в Лас-Вегасе» (1998), а Гарфилд в фильме «Воображариум доктора Парнаса» (2009), и в том и в другом фильме так же снимался Джонни Депп.

При выборе Эндрю Гарфилда на роль Питера Паркера, режиссер Марк Уэбб сказал: «Хотя его имя может быть новым для многих, те, кто знает работы этого молодого актера поймут его необычайный талант. В нем присутствует редкое сочетание ума, остроумия и человечности. Запомните мои слова, вы полюбите Эндрю Гарфилда в роли Питера Паркера».

Эшли Грин, Миа Васиковска, Скаут Тэйлор-Комптон, Тереза Палмер, Эмбер Хёрд, Дианна Агрон, Бруклин Декер, Имоджен Путс, Линдси Лохан, Эмма Робертс, Эмили Браунинг, Лили Коллинз, Анна Кендрик, Офелия Ловибонд, Сара Пэкстон, Мэри Элизабет Уинстэд, Джорджина Хэйг, Хилари Дафф и Доминик МакЭллигот рассматривались на роль Гвен Стейси, но в итоге её получила Эмма Стоун.

В этом фильме впервые показывается, как доктор Курт Коннорс (Рис Иванс) превращается в Ящера. Хотя Курт Коннорс появлялся в оригинальном фильме Сэма Рэйми, там его играл Дилан Бейкер, этот персонаж никогда не превращался в Ящера, несмотря на явные намеки.

Эмма Стоун (Гвен Стейси) и Салли Филд (тетя Мэй) родились в один день — 6 ноября.

Это первый фильм о Человеке-пауке, в котором не показывается его возлюбленная Мэри-Джейн Уотсон (которую в трех оригинальных фильмах играет Кирстен Данст). Вместо этого в качестве девушки Питера Паркера появляется Гвен Стейси (которую в третьем фильме сыграла Брайс Даллас Ховард).

Все четыре фильма о Человеке-пауке сняты на съемочной площадке Universal Studios в Голливуде. По иронии судьбы сложилось так, что часть съемочной площадки сгорела 1 июня 2008 года, и получилось, что три первых фильма снимались на старой площадке, а четвертый фильм уже на новой.

Первоначально, редактор Daily Bugle Джей Джей Джеймсон был в сценарии и Дж. К. Симмонс собирался сыграть эту роль, так же как и в фильме Рэйми. Позже Джон Слэттери, Сэм Эллиотт и Р. Ли Эрми рассматривались на эту роль. Однако, после фокусировки внимания на средней школе, часть сценария о газете была вырезана.

Продюсер фильма Лора Зискин скончалась 12 июня 2011 года.

Рис Иванс отказался от дублеров и настоял на том, чтобы самому исполнять трюки Ящера.

Для роли Ящера Рис Иванс носил специальный костюм для захвата движения: «У меня был зеленый костюм, и еще картонная голова, и огромные когти. Это была самая безумная вещь, которую я когда-либо делал...».

Авторы фильма отметили, что на создание фильма повлияла ранняя работа Стива Дитко в «Человек-паук» (2002), и комикс Брайан Бендиса «Современный Человек-Паук», а также фильм «Бэтмен: Начало» (2005).

Энн Хэтэуэй, которая собиралась сниматься в этом фильме в роли Фелиции Харди, в итоге снялась в фильме «Темный рыцарь: Возрождение легенды» (2012) в роли Женщины-кошки (Селины Кайл).

Фильм стал первым в Голливуде, снятым на камеру «RED Epic».

Эндрю Гарфилд признался, что пустил слезу, когда впервые надел костюм Человека-паука.

Ирфан Кхан получил роль доктора Рата благодаря своей игре в сериале «Лечение» (2008).

В этом фильме капитан Джордж Стейси выступает категорически против деятельности Человека-паука, а Гвен Стейси одновременно и знает об этом, и поддерживает Питера в роли Человека-паука. Это резко контрастирует с комиксами, где Джордж Стейси был сторонником паука, и признался на смертном одре, что ему было известно о личности Питера Паркера, в то время как Гвен обвинила Человека-паука в смерти ее отца, и Питер никогда не раскрывал ей секрет своей личности.

Чтобы подготовиться к роли Человека-паука, Эндрю Гарфилд изучал движения пауков и старался использовать это по максимуму: «Паркер — мальчик/паук в плане того как он движется, и при том не только в костюме».

В этом фильме Человек-паук использует специальные устройства, чтобы стрелять паутиной, созданные по образу тех, что он использует в комиксах. Марк Уэбб объяснил, что это было сделано специально для демонстрации интеллекта Питера Паркера: «Мы хотели подчеркнуть, что эти устройства Питер сделал сам, и что он особенный по своей природе, даже если он не ощущает себя таким».

По словам дизайнера Ким Баррет, костюм Человека-паука был специально разработан так, чтобы напоминать костюм акробата: «Мы хотели сделать костюм таким, чтобы в нем тело выглядело более длинным и гибким, и символ паука на груди тоже был использован, чтобы подчеркнуть это».

Друг Дэниса Лири — Джефф Гарлин (фанат Человека-паука) сказал ему: «Первый раз, когда я тебя встретил, я подумал, что ты Джордж Стейси!». Это вдохновило Лири на прохождение прослушивания для роли капитана Стейси.

Создатели фильма решили постараться снять большую часть трюков вживую, чтобы меньше использовать компьютерную анимацию. Марк Уэбб объяснил это тем, что они хотели сделать фильм более реалистичным. Во время съемок в Нью-Йорке Риверсайд-драйв была на сотни футов застроена вспомогательными конструкциями, а Энди Армстронг построил установку для автомобиля с множеством тросов в помощь визуализаторам.

Изначально Сэм Рэйми собирался заниматься режиссурой фильма «Новый Человек-паук», со следующими актерами: Тоби Магуайр (Питер Паркер), Кирстен Данст (Мэри Джейн Уотсон), Розмари Харрис (Мэй Паркер), Дж. К. Симмонс (Дж. Джон Джеймсон), Билл Нанн (Джо «Робби» Робертсон), Брайс Даллас Ховард (Гвен Стейси), Джеймс Кромуэлл (капитан Джордж Стейси) и Дилан Бейкер (доктор Курт Коннорс), все подписались сыграть свои роли. Тоби Магуайр получил бы самый большой гонорар из этой команды актеров, который составил бы 50 млн. долларов, правда не за один фильм, а за четвертого и пятого Человека-паука вместе. Но в итоге Рэйми и Sony не сошлись во мнениях, как лучше рассказать новую историю о Человеке-пауке. Рэйми покинул проект и вместе с ним ушел Магуайр. В начале января 2010 года Sony объявила, что они решили обновить франшизу с помощью новой истории и новых актеров.

Сэм Рэйми хотел включить в фильм только одного злодея — Дилана Бейкера в роли доктора Курта Коннорса, чтобы он наконец-то превратился в Ящера. Бейкер согласился сниматься, но Sony запретила Рэйми использовать Ящера как злодея, потому что они хранили его для роли злодея в сценарии, написанном Вандербилтом, в котором не было никаких связей с продолжением от Рэйми (в итоге по этому сценарию сняли «Нового Человека-паука»). Это произошло потому, что они были не уверены в том, что именно Рэйми будет заниматься этим проектом. После такого запрета Рэйми решил использовать Стервятника, но Sony не хотели делать Стервятника главным злодеем. Им казалось, что он не был ни серьезным соперником, ни достаточно популярным злодеем для Человека-паука. И они боялись, что после выхода фильма в прокат слишком много непроданных игрушек в виде Стервятника будет лежать на полках магазинов. Это разногласие в конечном итоге заставило Сэма Рэйми покинуть проект. Как ни странно, главным противником Человека-паука в последнем фильме все же стал Ящер.

Марк Уэбб описывает основную тему фильма как «недостающее звено в каждом из нас: у Питера нет родителей, и он заполняет эту пустоту Человеком-пауком. Курт не так силен, как Человек-паук, но он хочет вернуть свою руку и заполнить эту пустоту, и, по сути, он становится большим хулиганом».

Когда Питер впервые заходит в комнату Гвен, прямо у окна, через которое он входит, стоит стопка книг. Верхняя книга в стопке это роман «Seabiscuit» (Фаворит). Тоби Магуайр, сыгравший роль Питера в оригинальной трилогии, также исполнял роль главного героя в экранизации романа «Фаворит» (2003).

Во время одной из сцен в спальне Питера можно заметить фотографию актера Дональда Гловера. В 2010 году, когда фильм только был анонсирован и еще проходил кастинг на роль Человека-паука, Гловер организовал целую твиттер-кампанию для того, чтобы попасть на прослушивание.

Широко известная реплика Бена Паркера «с большой силой приходит большая ответственность» ни разу не была произнесена в фильме.

Когда Человек-паук проносится по Нью-Йорку, раскачиваясь на своей паутине, в один момент он кричит: «Hey, I`m swinging here!» (Эй, я качаюсь здесь!). Это ссылка на известную в Нью-Йорке импровизацию Дастина Хоффмана из «Полуночный ковбой» (1969) «Hey, I am walking here!» (Эй, я здесь иду!)

Офис газеты «Daily Bugle» (и все связные с ним персонажи) не фигурируют в этом фильме, в первом из всех фильмов про Человека-паука. Тем не менее, ближе к концу фильма выпуск новостей с неистовым Ящером идет с логотипом «Daily Bugle» в нижнем углу экрана.

В одной из финальных сцен, в комнате Питера Паркера, можно заметить постер к фильму Альфреда Хичкока — «Окно во двор» (Rear Window).

В этом фильме морда Ящера выглядит практически как человеческое лицо. Этот образ взят из самых первых комиксов с его участием.